第1章:利尿薬の作用機序に学ぶ腎生理と疾患別実践的な投与法

尿濃縮のメカニズムと利尿薬の作用部位、そして生じるそれぞれの電解質(血中および尿中)およびRAA系の変化

東京医科歯科大学名誉教授(腎臓内科学)・医療法人社団清湘会理事長 佐々木 成

A.なぜ利尿薬が必要か?

我々の体の60%は水でできている。それもただの水ではなく塩が溶けた水である。その水の2/3の水は細胞内に存在し燐酸カリウム溶液である。そして1/3は細胞外にあり塩化ナトリウム(食塩)溶液である。この食塩水の濃さと量が常に一定に保たれること(恒常性維持)により体の代謝活動は維持され、血液量・血圧も保たれている。

しかし、(図1)に示すように、我々は生きるためにさまざまな食物を摂り、また水分を摂っている。塩分の多い食事を摂ることもあれば、逆に、カリウムの多い果物が中心の食事など日々異なり、ビールや清涼飲料水をガブ飲みすることもある。このように日々刻々口から入ってくる水と塩分は大きく変動しているにもかかわらず、体液の濃さと量は一定に保たれている。ここで決定的な役割を果たしているのが腎臓である。腎臓は体液の濃さと量を体内のセンサーで感知し、その値に応じて尿への排泄量を変化させて体液の恒常性を維持している。偉大な臓器である。

(図1)

図1:腎臓が支える体液恒常性維持。
変動する口からの摂取に対して腎臓は尿量や排泄される溶質の含量を変えている。
これによって体内の環境は一定に保たれている。

その機能の一端を知るために体の水の出納を見てみよう。(図2)に示すように、体に入ってくる水の量は、食物中の水800ml、食物の栄養素がエネルギーに変わり最終産物として水とCO2になる時の水250ml、そしてお茶などの飲料水500~1500mLである。一方、出て行く方は呼気や皮膚から失われる不感蒸泄800mL、便の100mL、そして尿の500~2000mLである。飲料水の摂取量が時間、日によって大きく変わるが、それに対応して腎臓で尿量を変化させ、体液量を一定に保っている。水だけではなく電解質においてもこのような腎臓での自動調節のメカニズムが働いている。

(図2)

図2:健常人での一般的な水の出納。1日あたりの動きをまとめた。
入ってくる水の量は食物・水の摂取で変わってくるが、それに応じて尿量も変化して出納のバランスは常に保たれている。

では腎臓の自動調節のメカニズムが狂ったらどうなるか?

水の排泄が障害されると、水は体内に多目になりナトリウムは薄められ低ナトリウム血症になる。肺腫瘍などで認められるSIADHが有名である。ナトリウムの排泄が少な目になると体液量が増えて高血圧になる。水とナトリウムの排泄が減ると体液量が著しく増加してうっ血性心不全や腹水などの浮腫状態になる。ここで登場するのが利尿薬である。ナトリウム、水の腎での排泄を増加させ体液の増加を防ぐ、あるいは溜まった体液を排泄させることが目的である。以下に利尿薬の効くメカニズムを腎生理の視点から見てみよう。

B.腎臓ネフロンでの水電解質輸送の概略

(図3)

図3:ネフロンセグメントの主要な機能。
各々のネフロンセグメントに固有の機能があり、それは固有の膜輸送体を介して行われている。

腎臓の構成単位はネフロンと呼ばれ、糸球体とそれに連なる尿細管から成っている(図3)。このネフロンが1つの腎臓に約100万個存在し働いている。糸球体では毛細管係蹄から原尿が限外濾過され、この量は1日150Lに及ぶ。この液量のうち近位尿細管でその60~70%が再吸収され、Henle下行脚ではおよそ10%、遠位尿細管と集合管で残りの30%近くが再吸収され、尿として出て来るのは約1%の1.5Lである。無駄なことをしているように見えるが、これによって大きな調節能が生み出されていると考えられている。

大まかにネフロンセグメントの主要機能としては、近位尿細管では糸球体濾過された水と溶質のほぼ大部分が再吸収される。特に重炭酸イオン(HCO3-)、糖、アミノ酸はほぼ完璧に再吸収される。またこの部で薬物のような有機塩の分泌が行われている。Henleループは下行脚と上行脚に分けられ、下行脚では水とNaClの受動的再吸収が行われ、上行脚では水透過性が低いのにもかかわらずNaClの再吸収が能動的に行われるので、原尿はここでは低張となる。Henleループ上行脚が希釈セグメントと呼ばれる理由である。この部分でのNaCl再吸収が腎髄質の高浸透圧形成に本質的に大切である。

遠位尿細管と呼ばれる部分は解剖学的にはさらに、遠位曲尿細管、接合尿細管、皮質部集合管の一部に分けられるが、一括して遠位尿細管とするのが簡便である。ここでNaClが再吸収され、水も再吸収されて低張だった尿細管液が等張に戻る。従ってここでの水再吸収は比較的多く糸球体濾過の5-10%である。集合管では水再吸収が行われ、体液浸透圧に応じた尿濃縮が行われる最も大切な部位である。集合管ではさらにNa+再吸収、K+とH+の分泌も行われ、その障害で高血圧、高K血症、アシドーシスなどが起きる。

C.利尿剤の作用部位と作用メカニズム

各ネフロンの水電解質輸送はそのネフロンの上皮細胞に存在するチャネルやトランスポーターという輸送分子を介して行われている。近年の分子生物学の発展により輸送分子のほぼ全てが明らかにされた。そして予想通り、利尿薬の多くはこの輸送分子をターゲットにして働いていることも明らかにされた。(図4)に利尿薬の作用部位を大まかにまとめた。以下に糸球体から集合管に至るまでをもう少し詳しく見て行こう。

(図4)

図4:主な利尿薬の作用部位をネフロンセグメントに沿って記した。

1.糸球体Glomerus

腎動脈は腎内で分岐して多数の輸入細動脈へ分かれ、糸球体となる。糸球体では濾過が行われる糸球体毛細血管を形成し、その後に輸出細動脈となって糸球体から出て行く。毛細血管の後にさらに細動脈となることがユニークであり、この2つの細動脈の血管抵抗が糸球体濾過(GFR)の調節に大きく働いている。輸入動脈の血管抵抗が上昇すれば、糸球体毛細血管圧は低下し、濾過圧も低下してGFRも低下する。逆に輸入動脈の血管抵抗が低下すれば、糸球体血管圧は上昇し、濾過圧も上昇してGFRも上昇する。輸出細動脈の影響は逆であり、収縮でGFRを増加させ、拡張でGFRを低下させる。

この部に働くのがhANP(心房性ナトリウム利尿ペプチド)である。30数年前に心房から見つかった28個のアミノ酸から成るペプチドで、名前の通りにナトリウム利尿作用があり、わが国ではうっ血性の急性心不全患者に頻用されている。血管平滑筋に作用して細胞内のcGMPを増加させ血管拡張作用を示す。

hANPは腎臓の輸入細動脈を拡張させ、輸出細動脈を収縮させることによってGFRを増やし、結果としてナトリウム利尿をもたらす。hANPは糸球体以外にも集合管に働いて水とナトリウムの排泄を増やしたり、RAA系(レニンーアンジオテンシンーアルドステロン系)を抑制することも知られており、複合的にナトリウム利尿を起こす。

2.近位尿細管Proximal tubule

(図5)

図5:近位尿細管での重炭酸イオン(HCO3-)の再吸収。
アセタゾラミドは炭酸脱水素酵素(carbonic anhydrase)を阻害して重炭酸イオンの再吸収を抑制する。

細胞外液の主要な緩衝系である重炭酸イオンHCO3-は糸球体で濾過され、そのほぼ全てが近位尿細管で再吸収される。この再吸収のメカニズムを少し詳しく見ると、(図5)に示すように尿細管腔のHCO3-はそのまま再吸収されるのではなく、細胞の中から分泌されたH+イオンと反応して炭酸(H2CO3)になり、さらに炭酸脱水酵素carbonic anhydrase (CA)の働きで速やかに水とCO2ガスに分解される。一方、細胞の中では全く逆の反応、即ち水とCO2ガスから炭酸脱水酵素の力を借りて炭酸が作られ、その炭酸から管腔へ分泌されるH+イオンと血液側の間質へ出て行くHCO3-が作られる。この一連の反応により、管腔内から血液側間質へ重炭酸イオンが再吸収されたことになる。

アセタゾラミドはこの炭酸脱水酵素(水+CO2ガスと炭酸の双方向の変換促進)を阻害し、重炭酸イオンの再吸収を抑制する。実際にはNaHCO3が尿に漏れてくるのでナトリウム利尿となるが、利尿薬としての効力は弱い。眼房水産生を抑制する目的で緑内障に使用されることが多い。この薬の作用の当然の帰結として、尿中へのHCO3-喪失による高クロール血症性の代謝性アシドーシスの副作用がある。この特質を利用して、本剤を高山病の予防薬(治療薬)として使うことがある。本剤服用で生じる代謝性アシドーシスによって呼吸中枢を刺激し過呼吸を起こさせ、酸素不足を補う目的である。理には適っているがナトリウム喪失による脱水に陥る危険性も考慮する必要がある。

3.Henleループ Loop of Henle

Henleループの上行脚ではNaClが能動的(エネルギーを消費して)に再吸収され、管腔内から血管側間質に汲み出されたNaClが髄質に溜まって髄質の高浸透圧が形成される。

従ってこのNaCl再吸収は尿濃縮に必要不可欠な存在である。Henleループでは糸球体濾過されたナトリウムの約30%と大きな量が再吸収されている。(図6)に示すように、管腔膜のNaK2Cl共輸送体(NKCC2)と側底膜のNa, K ATPaseポンプがナトリウムの再吸収に働いている。ループ利尿薬(フロセミドが代表的)はこのNKCC2の作用をブロックし、即効性の強力な利尿効果を示すので臨床で頻用されている。

当然、尿濃縮力も抑制されるので、水も排泄されて低Na血症にはなりづらい。カリウムも尿中によく排泄され、低K血症になる。体液量は減少するのでRAA系は強力に活性化され、また代謝性アルカローシスにもなる。

(図6)

図6:Henleの太い上行脚と遠位尿細管でのNaCl再吸収。
ループ利尿薬の代表であるフロセミドはHenleの太い上行脚のNaK2Cl輸送体(NKCC2)を阻害し、サイアザイドは遠位尿細管のNaCl共輸送体(NCC)を阻害する。

4.遠位尿細管Distal tubule

(図6)に示すように、遠位尿細管細胞では管腔膜にNaCl共輸送体(NCC)が存在しナトリウムの再吸収を担っている。サイアザイドはこのNCCを阻害する利尿薬である。

遠位尿細管は糸球体濾過されたナトリウムの約7%を再吸収するが、この量の日々の再吸収が体液量、血圧の維持に大切である。このことは、サイアザイドの低用量での優れた降圧効果によって証明されている。

遠位尿細管は皮質部に存在し、尿濃縮には関わらないので、水利尿は伴わない。その結果、ナトリウムが水に比して多く失われるので、低Na血症になる頻度が高く、サイアザイド誘因性の低Na血症と呼ばれている。K排泄は増加し低カリウム血症にもなる。当然RAA系は活性化されており、また高カルシウム血症を認めることもある。

5.集合管Collecting tubule

(図7)

図7:皮質集合管でのNaCl・水再吸収。
アルドステロンは管腔膜のナトリウムチャネルと側底膜のNa,K ATPaseを活性化させてナトリウムの再吸収、カリウムの分泌、Hイオンの分泌を増加させる。

集合管はネフロンの終末に位置し、皮質から髄質までを貫いて走行している。機能は大きく2つに分けられ、1つはNa+再吸収・K+分泌であり、他方は水再吸収、即ち尿濃縮である(図7)。どちらも集合管主細胞principal cellで起こっているが、簡便のため別々に見ていこう。

5-1.Na+再吸収・K+分泌

皮質部集合管主細胞でのNa+再吸収・K+分泌の基本的駆動力は側底膜のNa,K ATPaseポンプである(図7)

このポンプの働きによって細胞内のナトリウム濃度は低く、カリウム濃度は高くなる。管腔膜にはNaチャネルとKチャネルが存在し、管腔内と細胞内の間の電気化学ポテンシャルの勾配に従って、Na+は細胞内へ吸収され、K+は管腔内へ分泌される。Naチャネルの分子実体はENaC(上皮型Naチャネル)であり、KチャネルはROMKとMaxi-Kチャネルである。

アルドステロンはこの主細胞に働いて、Na, K ATPaseポンプとENaC活性を増強してNa再吸収・K分泌を増やす。抗アルドステロン薬はアルドステロン作用を抑えるのでNa利尿とK排泄低下を起こす。アルドステロンはRAA系の下流に位置しているので、レニンから始まるその上流の何れかを抑えれば利尿薬になる。その代表的なものを(図8)に示した。

レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬はいずれもNa利尿作用はあるが、その程度は弱く、むしろ降圧作用に優れており、現在降圧剤として臨床現場で頻用されている。当然K排泄は減るので高カリウム血症になる危険性を有している。

(図8)

図8:レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAA系)の概略と阻害薬。

アルドステロン受容体拮抗薬としてはスピロノラクトンが有名であり、K保持性の利尿薬として使われている。

ループ利尿薬がK喪失性なので、両剤を併用することによりKの異常を最小限にすることが出来る。スピロノラクトンの副作用としては、女性化乳房の出現頻度が高く使用の継続が出来ないこともある。

近年鉱質コルチコイド受容体への選択性が高く、性ホルモン受容体や糖質コルチコイド受容体への拮抗作用は小さいエプレレノンが開発され 降圧薬、心血管保護薬として使用されている。

5-2.水再吸収・尿濃縮

(図9)

図9:ネフロンセグメントでの水の再吸収。
原尿は1日150L糸球体で濾過され、90%以上が尿細管で再吸収される。
集合管での水再吸収が体内の水必要状況に応じて変化する。

集合管では水が再吸収され尿が濃縮される。ネフロンでの水の再吸収を(図9)にまとめた。糸球体では水は原尿として1日におよそ150Lが限外濾過される。

近位尿細管でその2/3が再吸収され、Henle下行脚ではおよそ10%が再吸収される。この大量の水の再吸収には、AQP1というアクアポリン水チャネルが働いている。AQP1は尿細管上皮細胞の管腔膜と側底膜の両方に存在し、細胞を通過する水輸送が可能となっている。AQP1は後述のAQP2と異なりバソプレシン感受性ではない。

腎髄質部で折り返し、皮質へ戻っていくHenleループ上行脚は水の透過性が小さく、それにも関わらずNaClの再吸収は行われる。従って皮質の遠位尿細管に達する時は内腔の液は低張になる。遠位尿細管では低張の尿細管液が等張になるまで水が再吸収されるので、ここでの水再吸収は糸球体濾過量の5~10%であり、AQP2を介している。

最後に集合管が皮質から髄質の乳頭開口部まで走行しており、体の水バランスの状況に応じて集合管の水透過性が変化して、水が再吸収され、尿濃縮される。この集合管の水透過性を調節しているのが抗利尿ホルモン(ADH)のバソプレシンである。バソプレシンが低値では、集合管は水に対して不透過性となり、尿は低張(50 mOsm位)になる。逆にバソプレシンが存在すると集合管の水透過性は高くなり、水は再吸収され尿は濃縮される。集合管での水の再吸収量は糸球体濾過の1~15%であり、最終的に尿として出てくるのは通常状態で約1%、すなわち1日1.5L位である。集合管がバソプレシンに反応して水透過性を変化できるのはAQP2の管腔膜上の量を変えるためである(後述)。またAQP3とAQP4も集合管の側底膜に存在し水再吸収に働いているが、調節性は乏しい。

もう少し詳しく眺めると、集合管主細胞の管腔膜とその直下の細胞内小胞膜上にAQP2水チャネルが存在し、側底膜にはAQP3とAQP4が存在する(図10)

血液浸透圧が上昇すると視床下部の浸透圧受容体により感知され、その情報に基づき下垂体後葉からバソプレシンが分泌される。このバソプレシンは主細胞の側底膜に存在する2型バソプレシンが受容体V2Rに結合する。

するとG蛋白を介してアデニル酸シクラーゼが活性化され、細胞内のcAMPが増加し、プロテインキナーゼAが活性化される。プロテインキナーゼAは細胞内の多くの蛋白質のリン酸化を行うが、AQP2もリン酸化される。このAQP2のリン酸化が引き金になって、リン酸化AQP2を乗せた細胞内小胞が管腔膜へ移動し癒合する。

その結果、管腔膜上のAQP2の数が増加し水透過性は著しく亢進する(数十倍)。この反応はバソプレシン刺激から30秒以内に認められる素早いものである。またバソプレシン刺激が無くなると、AQP2を含む管腔膜は細胞内に取り込まれる(エンドサイトーシス)。このようにしてバソプレシンに応じてAQP2が細胞内と管腔膜を行き来する(トラフィッキング)ことにより、管腔膜の水透過性が調節され、水は浸透圧勾配に従って集合管細胞を通過し再吸収される。

(図10)

図10:腎集合管細胞での水輸送。
バソプレシン(AVP)は2型受容体(V2R)に結合し、以降のシグナル伝達系を活性化させ、管腔膜上のAQP2の数を増加させる。
トルバプタンはV2RへのAVPの結合を競合的に阻害する(Miyazaki, T. et al.: Cardiovasc. Drug Rev., 25, 1, 2007)。

最近経口摂取が可能なV2R受容体拮抗薬が我が国で開発され、vaptan(バプタン)と総称されている。この薬によってV2R以降の刺激伝達が無くなり、AQP2の管腔膜上の発現量も低下して、尿濃縮は強力に抑えられる(図10)

V2Rに選択性の高いものが水利尿剤として浮腫改善目的で使用されている。代表的なのが、トルバプタンバプタンであり、従来の利尿剤と異なり、Na利尿と切り離されて水利尿が主体である点が特徴である。図11、12に犬でのトルバプタンとフロセミドの比較データ(Matsuzaki et al, 2007)を示すが、トルバプタンでは低張尿が出るが、Naの排泄増加は認められていない。

従ってRAA系はトルバプタンではほとんど刺激されず、著明に刺激されるフロセミドと好対照である。トルバプタンの水利尿効果は長期に渡って持続するのでうっ血性心不全、腹水を伴う肝硬変患者で比較的長期に使用されている。

以上。

(図11)

図11:Tolvaptanの利尿作用(I):水・Na利尿。
覚醒イヌにおいて、トルバプタンは用量依存的に尿量を増加させ、尿浸透圧を低下させた。
フロセミドと異なり、自由水クリアランスは正の値で、尿中ナトリウム排泄量は増加しなかった
(Miyazaki, T. et al.: Cardiovasc. Drug Rev., 25, 1, 2007)

(図12)

図12:Tolvaptanの利尿作用(II):血中ホルモンに対する作用。
覚醒イヌにおいて、トルバプタンによりバソプレシン濃度が上昇したが、フロセミドと異なり、レニン活性、アルドステロン濃度、エピネフリン濃度に変動はみられなかった。
Miyazaki, T. et al.: Cardiovasc. Drug Rev., 25(1), 1-13, 2007

Contents

第1章
尿濃縮のメカニズムと利尿薬の作用部位、
そして生じるそれぞれの電解質(血中および尿中)およびRAA系の変化
東京医科歯科大学名誉教授(腎臓内科学)・医療法人社団清湘会理事長 佐々木 成
第2章
各種利尿薬の特徴と投与法
板橋中央総合病院腎臓内科 塚本雄介(腎臓ネット)

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