第1章:

KDIGO CKD-MBD診療ガイドラインレビュー

IMSグループ板橋中央総合病院腎臓内科 塚本雄介

KDIGO CKD-MBD 2009年ガイドライン以降初めての改訂が2017年に発表された1,2)。この改訂は全ての推奨ではなく、新しくエビデンスが得られた部分の改訂である。今回はその内の二次性副甲状腺機能亢進症関連の4.2章の推奨のどこがどう改訂されたかをまとめた。

4.2.1: 非透析CKDにおけるPTH濃度の上昇に対する治療の推奨

2017年に改訂された推奨 2009年ガイドラインでの推奨
4.2.1: 透析療法をおこなっていないCKDステージG3a-G5患者において、適正なPTH濃度は不明である。
しかしながら、intact PTH濃度が進行性に上昇したり、そのアッセイ法での正常上限を持続的に超えたりしている場合は、介入可能な因子、すなわち高リン血症、低Ca血症、リンの過剰摂取、ビタミンD欠乏などを評価することが望ましい(2C)。
4.2.1: 非透析CKDステージ3-5における至適PTH濃度は知られていない。しかしながら、インタクトPTH (iPTH)濃度が そのアッセイ法の正常上限値を超えた場合は高リン血症、低Ca血症、ビタミンD欠乏について検査するのが望ましい(2C)。
これらの異常について以下のどれかまたは全てを用いて治療するのが妥当である:食事中リン摂取量の減少、リン吸着薬の投与、カルシウム補充、天然ビタミンD(活性型以外の食物に含まれるD2、D3訳者註)(グレードなし)。
説明

透析をしていないCKDG3a以降の高PTHに対する治療の推奨だが、このステージでのPTH目標値は定められていない(エビデンスがない)ため、前回は正常上限値を超えたらとした。

今回の改訂では正常上限ではなく、それを超え増加する傾向にあり、その原因因子(4項目)が明らかであればそれぞれを治療するとした。

4.2.2: 非透析CKDにおける活性型ビタミンD剤の適応

2017年に改訂された推奨 2009年ガイドラインでの推奨
4.2.2: 透析療法をおこなっていないCKDステージG3a-G5患者において、カルシトリオールやビタミンDアナログは、ルーチンには投与しないことが望ましい(2C)。カルシトリオールおよびビタミンDアナログを、重症で進行性の副甲状腺機能亢進症を有するCKDステージG4-G5患者のために準備することは妥当である(グレードなし)。
小児においては、年齢相応の血清Ca濃度に維持する上で、カルシトリオールやビタミンDアナログの投与を考慮しても良い(グレードなし)。
4.2.2: 非透析CKDステージ3-5において、PTH濃度が進行性に増加し、種々の因子を補正してもそのアッセイ法の正常上限値を超える場合はカルシトリオールまたはビタミンDアナログの投与を行うことが望ましい(2C)。
説明

成人の透析をしていないCKDにおいて活性型D3剤をルーチンに使うべきでないことを前回よりも明確にした。これだけがエビデンスに基づいている。

この結果は、アナログの一つのparicalcitolを保存期で投与したPRIMO3) とOPERA研究4) の結果で、心血管系エンドポイント(左室重量インデックス: LVMI)の改善なしに高Ca血症が増加したことが根拠となっている。そして「グレードなし」(すなわちエキスパートオピニオン)として活性型D3剤の投与は重症で進行性の二次性副甲状腺機能亢進症が起きた場合にのみ投与するのは良いだろう、とした。ただし、小児においては成長の過程で低Ca血症は防ぐ必要にあり、その補正には使っても良いだろうとした。

4.2.3: CKD stage G5DにおけるPTHの維持目標値

2017年に改訂された推奨 2009年ガイドラインでの推奨
4.2.3: 改訂なし 4.2.3: CKDステージ5D患者において、iPTH濃度をそのアッセイ法の正常上限値の2倍から9倍に維持するのが望ましい(2C)。
iPTH濃度がこの範囲内でどちらかの方向に著明に変化した場合、この範囲外への逸脱を防ぐために治療の開始もしくは変更を行うことが望ましい。
説明

この維持目標値に関しては、これ以降の新たなエビデンスがないために改訂は行われなかった。ちなみによく誤解されるが、このPTHの正常上限2Xから9Xはこの範囲にあれば良いというのではなく、この範囲内にあってもトレンドを見て抑制するかを決めるべきとしている。

4.2.4: CKD stage G5DにおけるPTHを抑制するための治療法の選択

2017年に改訂された推奨 2009年ガイドラインでの推奨
4.2.4: CKDステージG5D患者においてPTH抑制療法が必要となった場合、カルシミメティクス、カルシトリオール、ビタミンDアナログのいずれか、またはカルシミメティクスにカルシトリオールまたはビタミンDアナログを併用することが望ましい(2B)。

4.2.4: CKDステージ5D患者においてPTH濃度が高値もしくは増加している場合、PTH濃度を下げるためにカルシトリオール、ビタミンDアナログ、カルシミメティクスのどれかもしくはカルシミメティクスとカルシトリオールまたはビタミンDアナログの併用を用いるのが望ましい(2B)。

●PTH高値の初期治療を血清Ca、リン濃度、およびその他のCKD-MBDの病態を考慮して決定するのが妥当である(グレードなし)。

●PTH濃度をコントロールする場合血清リン、Ca濃度を目標範囲から逸脱させないようCa含有又は非Ca含有リン吸着薬の投与量を調節するのが妥当である。

●高Ca血症の患者に対しては、カルシトリオールまたはvitamin Dアナログの減量もしくは中止を推奨する(1B)。

●高リン血症の患者に対しては、カルシトリオールまたはvitamin Dアナログの減量もしくは中止が望ましい(2D)。

●低Ca血症の患者に対しては、その重症度、併用療法、臨床兆候、症状におうじてカルシミメティクスを減量もしくは中止するのが望ましい。

●インタクトPTH濃度がそのアッセイ法の正常上限値の2倍以下に低下した場合、カルシトリオール、vitamin Dアナログ、又はカルシミメティクスの減量もしくは中止が望ましい(2C)。

説明

今回の改訂の契機ともなり、改訂の目玉は本来この推奨にある。シナカルセトの生命予後に対するアウトカムを比較したEVOLVE研究により、本来はカルシミメティクスを第1推奨とできると期待された5)。しかしながらその結果はカルシミメティクスが筆頭とは言え、これはあくまでアルファベット順の記載にしかすぎない。すなわち、この内のどれかを第一選択薬とするのは十分な結果をEVOLVEは提供できなかった。その理由はEVOLVEの致命的なスタディデザインの欠陥にある。というのは、5年間という長い観察期間の中で、70%近い脱落率だけでなく、プラセボ群に属した中で投薬終了後にすでに発売されていたシナカルセトを22.7%もの多くが服用してしまったことにある。

このITT解析というのは、そうした規約違反の患者も全てプラセボ群として解析対象になることにあった。その結果、ITT解析では一次主要解析項目(もっとも重要)である全死亡で両群に有意差が消去されてしまった。これをLag-censoring解析にかけると有意にシナカルセト群で全死亡や心血管死亡の減少が見られた。

Lag-censoring解析とは治験薬剤の服薬終了後半年後のアウトカムで解析する方法である。この方法により、服薬終了後の規約違反を除外できる。さらにいくつかの事後解析が行われた。一つは心血管イベントを動脈硬化性と非動脈硬化性に分けた解析である。動脈硬化性は文字通りアテローム硬化によるもので、心筋梗塞や末梢動脈閉塞症がその典型的なものである。一方、非動脈硬化性には心不全や突然死が含まれる。

この後者の原因の一つが血管石灰化であり、シナカルセトはこの予防および治療に有効であり、動脈硬化性はスタチンや血圧コントロールが有効な予防、治療手段と想定される。結果は、ITT解析であっても心不全(HR=0.79)と突然死(HR=0.79)ではシナカルセとが有意に有効であり、心筋梗塞ではわずかに有意差が出ないという結果であった6)。また副次評価項目である骨折では65歳以上では有意に骨折率の減少をシナカルセトで見ることができた7)。こうしたそれぞれの解析は臨床的に極めて重要と思われるが、全て後付け解析ということでエビデンスレベルが減点され強い推奨を引き下げざるを得なかったようである。

4.2.5: 副甲状腺摘出術の適応

2017年に改訂された推奨 2009年ガイドラインでの推奨
4.2.5: 改訂なし 4.2.5: 内科的薬物療法が成功しなかった重症の副甲状腺機能亢進症を有するCKDステージ3-5Dの患者に対しては副甲状腺摘出術が望ましい(2B)。
説明

この推奨を変更すべき新しいエビデンスは得られていない。詳しくは、本特集第3章を参照。

文献

  1. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of CKD–MBD. Kidney Int 2009; 76 (Suppl 113): S1–S130.
  2. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of CKD-MBD. Kidney Int Suppl. 2017;7:1– 59.
  3. Thadani R et al. Vitamin D Therapy and Cardiac Structure and Function in Patients With Chronic Kidney Disease. The PRIMO Randomized Controlled Trial. JAMA. 2012;307: 674-684.
  4. Wang A et al. Effect of Paricalcitol on Left Ventricular Mass and Function in CKD—The OPERA Trial. J Am Soc Nephrol. 2014;25:175-186.
  5. Chertow GM, et al. Effect of Cinacalcet on Cardiovascular Disease in Patients Undergoing Dialysis. N Engl J Med 2012; 367(26): 2482-2494.
  6. Wheeler DC, et al. Effects of Cinacalcet on Atherosclerotic and Nonatherosclerotic Cardiovascular Events in Patients Receiving Hemodialysis: The Evaluation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events (EVOLVE) Trial. J Am Heart Assoc. 2014; 3(6): e001363.
  7. Moe SM, et al. Effects of Cinacalcet on Fracture Events in Patients Receiving Hemodialysis: The EVOLVE Trial. J Am Soc Nephrol 26: 1466–1475, 2015.

Contents

第1章
CKD-MBD診療ガイドラインレビュー
(IMSグループ板橋中央総合病院腎臓内科部長 / 腎臓ネット代表)塚本 雄介
第2章
A)カルシミメティクスをめぐる最新のエビデンス
(昭和大学藤が丘病院腎臓内科教授)小岩 文彦
B)カルシミメティクス治療の問題点
(ア)消化器症状
(日高会日高病院腎臓病治療センター研究統括部長
 東京女子医科大学東医療センター客員教授)永野 伸郎
(イ)低カルシウム血症
(東邦大学医療センター大橋病院腎臓内科准教授)常喜 信彦
第3章
ビタミンD療法のUp-To-Date
(大阪市立大学大学院医学研究科血管病態制御学研究教授)庄司 哲雄
第4章
カルシミメティクス時代の副甲状腺摘出術の意義と位置付け
(東海大学医学部付属八王子病院腎内分泌代謝内科教授)角田 隆俊

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